Bir grup bilimadamı, gizli bir laboratuvarda tüm zamanların en güçlü Pokemon'unu yaratmaya çalışmaktadırlar. Bunun için efsanevi Pokemon Mew'in fosilinde buldukları DNA'yı kullanarak bir dizi biyo-mühendislik çalışmasından sonra Mewtwo'yu meydana getirirler. Yarattıkları şeyin gücünden habersiz olan bilim adamları ve laboratuvarları, Mewtwo'nun uyanışıyla yok olurlar. Kendisini Frankenstein'ın canavarına benzer bir canavar Pokemon olarak yarattıkları için yaratıcılarına kızan Mewtwo, dünyadan intikamını almaya karar verir.

Acemi bir eğitici, kendisini bir Pokemon dövüşüne davet ettiği sırada Ash Ketchum ve iki arkadaşı Misty ve Brock dinlenmektedirler. Ash, ilk ve favori Pokemonu olan Pikachu sayesinde eğiticiyi rahatlıkla alt eder. Güzel bir kızın hologramı belirir ve üçlüyü New Island'a ustası 'dünyanın en büyük Pokemon eğiticisi' nin ev sahipliği yaptığı bir partiye davet eder. Üçlü bu daveti kabul eder. Bu sırada Ash'in başlıca rakipleri Team Rocket (Jessi ve James ikilisi ve Pokemon maskotları Meowth'tan oluşan grup) gizlice hologramı seyretmişlerdir ve onlar da partiye katılmak istemektedirler.

Partiye katılacak bütün eğiticiler, feribot iskelesinde toplanırlar. Büyük bir fırtına feribot servisini görev dışı bırakır ancak bazı eğiticiler (Ash, Misty, Brock ve Team Rocket) Pokemon'larını kullanarak tehlikeli suları aşmayı başarırlar.

Kaleye geldiklerinde, hologramdaki güzel kız Joy, eğiticilere büyük holü gösterir ve onları ev sahibi usta eğitici ve dünyanın en güçlü Pokemon'u Mewtwo'yla tanıştırır.

Bundan sonra, tüm zamanların en büyük Pokemon maçı başlar. Bu mücadele, Mewtwo ve Mew'in teke tek dövüşüyle sona erecektir.