Ünlü kişilerin fotoğraflarını çeken fotoğrafçı Charles William Bush ve yine fotoğraf stüdyosu yöneticisi Maureen Bush'un tek çocuğu olarak Pasadena, Kaliforniya' da dünyaya geldi. Westridge School for Girls ve ardından Güney California Üniversitesi'ne devam etti. Burada gazatecilik eğitimi alıyordu ancak üçüncü yılında One Tree Hill dizisindeki rolü yüzünden ara vermek zorunda kaldı.2000 yılında Gül Geçidi kraliçesi seçildi.Oyunculuğa lise tiyatrosunda adım atan Sophia Bush'un ilk önemli rolü Van Wilder de oynadığı Sally karakteri.Daha sonra Learning Curves ve Supercross isimli filmlerde rol aldı. Bush Nip/Tuck dizisinde de üç bölüm sinsi genç bir biseksüel oynadı.Sabrina, the Teenage Witch'de Sabrina'nın kurnaz düşmanı olarak yer alan ve bunların haricinde Punk'd'a konuk olan oyuncu, Terminator 3: Rise of the Machinesde Kate Brewster karakterini canlandıracak iken yönetmenin onun fazla genç bulması yüzünden yerini Claire Danes'e bıraktı.O sene içinde (2003) CW'nin One Tree Hill isimli dizisinde Brooke Davis karakterini canlandırmaya başladı. Bu dizide kendisi ile birlikte rol alan Chad Michael Murray ile 16 Nisan 2005'de evlendi ve 26 Eylül'de, evlendikten 5 ay sonra, boşanacaklarını açıkladı. Aralık 2006 itibariyle ise boşandılar.Boşanmalarının ardından Chad'in basına evliliklerinin yanlış ve acele bir karar olduğunu açıklaması hakkında da yorum yapmayıp sessizliğini koruyan Sophia,boşanmanın ardından tüm gücüyle kariyerine odaklanacağını söyledi.One Tree Hill dizisinde rol alırken 2006 yapımı, Samaire Armstrong, Frankie Muniz ve Milo Ventimiglia gibi genç aktörlerle ile birlikte rol aldığı korku filmi Stay Alive ve yine aynı yıl başrollerinde Jesse Metcalfe, Brittany Snow ve Ashanti ile birlikte rol aldığı bir romantik komedi olan John Tucker Must Die isimli filmde rol aldı. 2007 yılında ise Sean Bean ve Zachary Knighton ile birlikte başrolde olduğu 1986 yapımı bir klasik olan The Hitcher isimli filmin yeniden çevriminde Grace Andrews karakterini canlandırdı.