1966 yılında, Chicago, Illinois'de dünyaya geldi. Her ikisi de amatör olarak oyunculukla uğraşan Yunan asıllı bir anne babanın oğlu olan Zane eğitimini, İsviçre'de ve ABD'de tamamladı. Beyaz perdedeki ilk rolünü 1985 yapımı 'Back to the Future'da alan Zane, serinin 1989 yılında çekilen ikinci filminde de rol aldı. Billy Zane, uluslararası ününü Dead Calm filmindeki psikopat Hughie Warriner rolü ile yakaladı. Zane'in 1989 yılında rol aldığı bir diğer yapım ise NBC televizyonu için çekilen 'The Case of the Hillside Stranglers' oldu.

1990 yılından itibaren pek çok film ve televizyon yapımında rolle almaya başlayan Zane, 1997 yılında çekilen 'Titanic' filmi ile adından söz ettirmeye başladı. Bu rolü ile çok sayıda ödülün sahibi oldu. 1998 yılında çekilen 'I Woke Up Early The Day I Died' filmi ile de çok sayıda ödül kazanmayı başardı.

Eğlence sektörünün diğer dallarında da çalışmalarını sürdürmekte olan Billy Zane, şarkıcılığı ile 'Chicago' müzikali gibi çok sayıda Broadway şovunda da yer aldı. Ayrıca Marilyn Manson'ın 'The Dope Show' adlı şarkısına çektiği klipte de rol aldı.

Billy Zane, seslendirme sanatçılığı alanın da da pek çok önemli işe imzasını attı. Pocahontas 2 'de John Rolfe'u, Squaresoft'ta Ansem'i seslendirdi.

2006 yapımı 'Kurtlar Vadisi Irak' filminde de acımasız bir Amerikan askeri olan Sam William Marshall'ı canlandırdı.

• 4chosen 2010 - Oyuncu
• Perfect Hideout 2008 - Oyuncu
• Fishtales 2007 - Oyuncu
• Kurtlar Vadisi Irak 2006 - Oyuncu
• 3 2006 - Oyuncu
• Vahşi Bellek 2006 - Oyuncu
• Bloodrayne 2005 - Oyuncu
• Gümüş Şehir 2004 - Oyuncu
• Silent Warnings 2003 - Oyuncu
• Pocahontas 2 1998 - Seslendirme
• Susan'ın Planı 1998 - Oyuncu
• Titanik 1997 - Oyuncu
• Kızılmaske 1996 - Oyuncu
• Demon Knight 1995 - Oyuncu
• Sadece Sen 1994 - Oyuncu
• Güvercinlerin İhaneti 1993 - Oyuncu
• Sadece Justice 1993 - Oyuncu
• Megaville 1990 - Oyuncu
• Geleceğe Dönüş 2 1989 - Oyuncu
• Ölüm Sessizliği 1989 - Oyuncu
• Mahluklar 1986 - Oyuncu
• Geleceğe Dönüş 1985 - Oyuncu