1964'te, oyunculuk öğrenimi gören arkadaşı Michel Pilorgé ile Paris'e gitti. Burada izlediği bir Molière oyunu sonrasında oyuncu olmaya karar verdi. Théâtre National Populaire'de aldığı ücretsiz derslerden sonra, 1966'da Jean-Laurent Cochet nin yönettiği École d'art dramatique'i bitirdi. Buradaki öğrenimi sırasındaki arkadaşlarından biri Claude Jade'di.

Depadieu, yönetmen Claude Regy'nin vasıtasıyla, yönetmen ve senarist Marguerite Duras ile tanıştı ve birkaç yıl içinde onunla birlikte dört film çevirdi. Bu filmlerden Nathalie Granger (1971) ve Les Valseuses (1973), Depardieu'nün tanınmasını sağladı.

1980lerde Depadieu, önde gelen Fransız aktörlerden biri oldu. François Truffaut'nun La Femme d'à coté filmindeki oyunculuğu ile bilinirliği arttı. İlk César Ödülü'nü Le Dernier Métro filmindeki rolüyle kazandı. 1985 civarında genç Patricia Kaas'ı keşfetmese de en azından kariyerine başlaması için cesaretlendirdi. 1990ların başından itibaren, Jean Reno ile birlikte uluslararası prodüksiyonlarda kendini kanıtlayan ender Fransız aktörlerden biri oldu.

Depardieu'nün en önemli işleri arasında arasında komedi oyuncusu Pierre Richard ile birlikte oynadığı, La Chèvre (1981), Les Compères (1983) ve Les Fugitifs (1986) filmlerinden oluşan komedi filmi serisi de bulunmaktadır.

• Kalach 2009 - Oyuncu
• Babylon A.D. 2008 - Oyuncu
• Asteriks Olimpiyat Oyunları'nda 2008 - Oyuncu
• Yeni Ailem 2007 - Oyuncu
• Kaldırım Serçesi 2007 - Oyuncu
• Şantör 2006 - Oyuncu
• Hayatımın Tatili 2006 - Oyuncu
• Beni Ne Kadar Çok Seviyorsun 2005 - Oyuncu
• Umutlar Ülkesi 2004 - Oyuncu
• Geçmişte Kalan Aşk 2004 - Oyuncu
• Adaletin Merkezi 2004 - Oyuncu
• RRRrrrr!!! 2004 - Oyuncu
• Nathalie 2003 - Oyuncu
• Dost Musun Düşman Mı? 2003 - Oyuncu
• Suç Alemi 2003 - Oyuncu
• Dina / Lanetli Kadın 2002 - Oyuncu
• Asteriks Ve Oburiks: Görevimiz Kleopatra 2002 - Oyuncu
• Hayaletler Şehri 2002 - Oyuncu
• Vidocq 2001 - Oyuncu
• Vatel 2000 - Oyuncu
• 102 Dalmaçyalı 2000 - Oyuncu
• Asteriks Ve Oburiks Sezar'a Karşı 1999 - Oyuncu
• Demir Maskeli Adam 1998 - Oyuncu
• Sakar Profesör 1996 - Oyuncu
• Hayal Arkadaşım 1996 - Oyuncu
• Kahraman Babam 1994 - Oyuncu
• Tohum Yeşerince 1993 - Oyuncu
• 1492: Cennetin Keşfi 1992 - Oyuncu
• Dünyanın Tüm Sabahları 1991 - Oyuncu
• Cyrano De Bergerac 1990 - Oyuncu
• Yeşil Kart 1990 - Oyuncu
• Danton 1983 - Oyuncu
• Keçi 1981 - Oyuncu
• Son Metro 1980 - Oyuncu
• Elveda Erkeklik 1978 - Oyuncu