18 yaşında iken,1986 yılında, Pretty Smart adlı yapımda rol aldı.Bu onun ilk rolüydü.Ardından ilk başrol olarak yer aldığı Elm Sokağı Kabusu adlı filmde yer aldı.1993 yılında True Romance adlı filmde boy gösterdi.

2005 yılında,NBC'de yayınlanan Medium adlı dizide oynamaya başladı.Dizinin başarılı olması Arquette'in isminin tanınmasını sağladı.Bu dizideki rolü ona Emmy ödülü kazandırdı.2006 yılında da aynı rolle Altın Küre ödülüne aday gösterildi.

7 Mayıs 2007 tarihinde dizinin dördüncü sezonu yayınlanmaya başladı.

• Hamburger Cumhuriyeti 2006 - Oyuncu
• Kuyu. 2003 - Oyuncu
• Küçük İnsanlar 2003 - Oyuncu
• Kayıp Aranıyor: Debra Winger 2002 - Oyuncu
• Güneşin Ötesinde 2002 - Oyuncu
• İçgüdü 2001 - Oyuncu
• Little Nicky 2000 - Oyuncu
• Stigmata 1999 - Oyuncu
• Yaşamın Kıyısında (I) 1999 - Oyuncu
• Elveda Sevgilim 1998 - Oyuncu
• Gece Bekçisi 1997 - Oyuncu
• Kayıp Otoban 1997 - Oyuncu
• Gizli Ajan 1996 - Oyuncu
• Flirting With Disaster 1996 - Oyuncu
• Burma'da Gözyaşları 1995 - Oyuncu
• Ed Wood 1994 - Oyuncu
• Çılgın Romantik 1993 - Oyuncu
• The Indian Runner 1991 - Oyuncu
• Pretty Smart 1987 - Oyuncu
• Elm Sokağında Kabus 3 : Rüya Savaşçıları 1987 - Oyuncu